均匀设计应用于新药研究领域初探

沈阳药科大学药物研究所 曾昭钧

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　　摘要 本文通过一个实例，探讨了在新药研究中应用均匀设计法的可能性。结果数据表明，均匀设计法应用于QSAR方程的建立是可行的，能用较少的化合物数量，达到预期结果。可以大幅度减少新药研究的工作量，加快研制步伐。

　　关键词 新药研究；均匀设计；QSAR。

　　定量药物设计（Quantitative Drug Design）始于1964年Hansch方程问世，定量构-效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships）方程式的建立是其主要工作内容之一。为确保QSARFANG 方程的可靠性。必须通过多种数学方法处理以保证其概括、预测能力满足需要。所以，化合物的数量（样本数）必须足够大。如何提高新药研究的命中率（亦称成功率），是降低成本、加快新药研究的关键所在。比利时扬森药厂将新药研究的命中率从1/0000提高到1/3000．是一巨大进步。我们认为均匀设计具有布点均匀、布点数目少的优点，若能应用于新药研究，在QSAR方程的建立过程中就会使所需化合物数量大幅度降低。为此，我们在一实例【1】中探索了一番。下面是我们工作的简单介绍：

　　N，N-二甲基-2-溴苯乙胺衍生物（1）是肾上腺素能阻断剂。（1）中Y与Z分别表示母体上的不同取代基。结构信息参数采用通常的取代基巯水值p ，电子值s ，活性指标采用大鼠半数有效量ED50（经换算成Logl/C=Log(MW/ED50)）。

　　原作者用22个化合物建立该类药物的QSAR方程式（1），原始数据见表1。

表1 N，N-二甲基-2-溴苯乙胺类结构，性质和活性

No.

取代基

巯 水 参 数

电 子 参 数

ED50

LOGl/c
Y Z p Y p Z Σp （Σ p ）2 s Y s Z Σ s

1

H

H

0

 0 0 0

0

 0 0

35.00

7.46

2

F

 H

0.15

0 0.15 0.02

0.06

0 0.05

7.00

8.16

3

Cl 

H

0.70

0 0.70 0.49

0.23

 0 0.23

2.10

8.68

4

Br

H

1.02

0 1.02 1.04

0.23

0 0.23

1.30

8.89

5

I

H

1.26

0 1.26 1.59

0.28

0 0.28

0.56

9.25

6

CH3

H

0.52

 0 0.52 0.27

-0.17

0 -0.17

0.50

9.30

7

H

F

0

0.13 0.13 0.02

0

0.34 0.34

30.00

7.52

8

H

Cl

0

0.76 0.76 0.58

0

0.37 0.37

7.00

8.16

9

H

Br

0

 0.94 0.94 0.88

0

0.39 0.39

5.00

8.30

10

H

I

0

1.15 1.15 1.32

0

0.35 0.35

4.00

8.40

11

H

CH3

0

 0.51 0.51 0.26

0 

-0.07 -0.07

3.50

8.46

12

F

Cl

0.15

0.76 0.91 0.83

0.06

0.37 0.43

6.40

8.19

13

F

Br 0.15 0.94 1.09 1.19

0.06

0.39 0.45

2.70

8.57

14

F

 CH3

0.15

0.51 0.66 0.44

0.06

-0.07 -0.01

1.50

8.82

15

Cl 

Cl

0.70

0.76 1.46 2.13

0.23 

0.37 0.60

1.30

8.89

16

Cl

Br

0.70

0.94 1.64 2.69

0.23

0.39 0.62

1.20

8.92

17

Cl

CH

0.70

0.51 1.21 1.46

0.23

-0.07 0.16

1.10

8.96

18

Br 

Cl

1.02 

0.76 1.78 3.17

0.23

0.37 0.60

1.00

9.00

19

Br 

Br

1.02

0.94 1.96 3.84

0.23

0.39 0.62

0.45

9.35

20

Br 

CH3

1.02

0.51 1.53 2.34

0.23

0.07 0.16

0.60

9.22

21

CH3

CH3

0.52

0.51 1.03 1.06

-0.17

-0.07 -0.24

0.50

9.30

22

CH3  

Br

0.52

0.51 1.46 2.13

-0.17

0.39 0.22

0.30

9.52

　　结果QSAR回归方程：

Logl/C=7.890+1.215å p -1.576å s (1)

n=22,R=0.917,S=0.238,F=50.10,t1=10.01,t2=-6.14

　　我们应用均匀设计方法，对该实例进行了研究。具体方法如下：首先将取代基H，F，Cl,Br,I和CH3在不同取代位置上的p 和s 值，从大到小排列成序列于表2中。

表2 取代基的p 值和s 值

　

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11
　

H

FZ

FY

CH3Z

CH3Y

ClY

ClZ

BrZ

BrY

IZ

IY

p

0

0.13

0.15

0.51

0.52

0.70

0.76

0.94

1.02

1.15

1.26
　

CH3Y

CH3Z

H

FY

ClY

BrY

IY

FZ

IZ

ClZ

BrZ

s

-0.17

-0.07

0

0.06

0.23

0.23

0.28

0.34

0.35

0.37

0.39

　　然后选择U11（1110），将其中的1，7两列组成U11（112）表，将表2中对应的取代基填入U11（112）表中构成了U11（112）均匀设计表见表3。

表3 U11（112）均匀设计表化合物编号**

p

s

化合物编号

1

1 H

7 IY

5

2

2 FZ

3 H

7

3

3 FY

10 ClZ

12

4

4 CH3Z

6 BrY

20

5

5 CH3Y

2 CH3Z

21

6

6 ClY

9 BrZ*

16

7

7 ClZ

5 ClY

15

8

8 BrZ

1 CH3Y

22

9

9 BrY

8 ClZ*

18

10

10 IZ

4 H*

10

11

11 Bry*

11 BrZ

19

　　注：*根据合成难易原则，选择最近似的取代基代替。

　　**其编号是表1中的编号。

　　由表3中得出的11个化合物，就是按均匀设计法选择的化合物代表，其结构、性质和活性见表4。

表4 用均匀设计发选择的N，N-二甲基-2-溴苯乙胺类结构，性质和活性

No.

取 代 基

巯 水 参 数

电 子 参 数

ED50

LOGl/c
Y Z p Y p Z Σ p （Σ p ）2 sY s Z Σ s

1

I

H

1.26

0 1.26 1.59

0.28

0 0.28

0.56

9.25

2

H

F

0

0.13 0.13 0.02

0

0.34 0.34

30.00

7.52

3

F 

Cl

0.15

0.76 0.91 0.83

0.06

0.37 0.43

6.40

8.19

4

Br

CH3

1.02

0.51 1.53 2.34

0.23

0.07 0.16

0.60

9.22

5

CH3

CH3

0.52

0.51 1.03 1.06

-0.17

 -0.07 -0.24

0.50

9.30

6

Cl

Br

0.70

0.94 1.64 2.69

0.23

0.39 0.62

1.20

8.92

7

Cl 

Cl

0.70

0.76 1.46 2.13

0.23

0.37 0.60

1.30

8.89

8

CH3

Br

0.52

0.94 1.46 2.13

-0.17

 0.39 0.22

0.30

9.52

9

Br

Cl

1.02

0.76 1.78 3.17

0.23

0.37 0.60

1.00

9.00

10

H

I

0

1.15 1.15 1.32

0

0.35 0.35

4.00

8.40

11

Br

Br

1.02

0.94 1.96 3.84

0.23

0.39 0.62

0.45

9.35

　　结果QSAR方程：

Logl/C=7.769+1.216å p -1.334å s (2)

n=11,R=0.949,S=0.212,F=36.18,t1=8.34,t2=-4.47.

　　查表得F=8.02，t1=3.355。回归结果表明，方程式（1）和（2）的置信度均大于99%，二者之间无显著差异。

　　根据方程式（1）计算的Logl/C计算值1及根据方程式（2）计算的Logl/C计算值2列于表5中。

表5 方程式（1）和（2）计算值的比较

No.

实侧活性logl/C

Logl/C计算值1

Logl/C计算值2

Logl/C1

Logl/C2

1

7.46

7.89

 　

-0.43

 　

2

8.16

7.98

 　

0.18

 　

3

8.68

8.38

 　

0.30

 　

4

8.89

8.77

 　

0.12

 　

5

9.25

8.98

8.93

0.27

0.32

6

9.30

8.79

 　

0.51

 　

7

7.52

8.51

7.47

0.01

0.05

8

8.16

8.23

 　

-0.07

 　

9

8.30

8.42

 　

-0.12

 　

10

8.40

8.74

8.70

-0.34

-0.30

11

8.46

8.62

 　

-0.16

 　

12

8.19

8.32

8.30

-0.13

-0.11

13

8.57

8.51

 　

0.06

 　

14

8.82

8.71

 　

0.11

 　

15

8.89

8.72

8.74

0.17

0.15

16

8.92

8.91

8.94

0.01

-0.02

17

8.96

9.12

 　

-0.16

 　

18

9.00

9.11

9.13

-0.11

-0.13

19

9.35

9.29

9.33

0.06

0.02

20

9.22

9.50

9.42

-0.28

-0.20

21

9.30

9.52

9.34

-0.22

-0.04

22

9.52

9.32

9.25

0.20

0.27

　　上述数据计算结果表明，方程式样（1）和（2）无显著差异。

　　小结：

　　由上述分析、比较结果表明，应用均匀设计法选择11个化合物建立的QSAR方程（2）和应用科学22个化合物建立的QSAR方程式（1）无显著差异。

　　由此可以推论，均匀设计法可以应用于新药研究中QSAR方程式的建立，可以减少所需化合物的数目，减少工作量，降低研究费用，加快速度。

参考文献

　　1、王尔华编译。定量药物设计，北京：人民卫生出版社 1983 112

　　2、曾昭钧编著。均匀设计及其应用，沈阳：辽宁人民出版社 1994 209

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